睡眠与健康的关系

睡眠是维持健康的基本生理过程，但现代生活方式的影响导致了许多人出现睡眠质量差或睡眠不足的现象，这进一步引发了多种健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）是指睡眠结构的中断，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老及神经退行性疾病。这种长期的睡眠中断与代谢、认知、心血管及免疫功能等多种生理机能障碍有关。例如，睡眠中断可能会影响大脑的代谢，干扰代谢激素（如瘦素和胃饥饿素）的调控，从而导致认知功能的障碍及2型糖尿病的风险上升。此外，长期睡眠中断还可能导致细胞损伤和死亡，而睡眠呼吸暂停患者常常伴随肠道屏障受损及肠道微生物群的失衡。因此，解决睡眠问题对于预防代谢功能障碍至关重要。

研究进展

2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队，与中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授合作，在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。该研究集中于普遍存在的睡眠问题——碎片化睡眠（SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次揭示了乙酸在SF中对维持糖代谢稳态和认知功能的重要性。研究表明，乙酸通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和TCA循环，从而调控葡萄糖代谢，维持SF中的代谢平衡和认知功能。

研究方法

研究人员利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，建立了慢性SF模型。同时，采用能量代谢系统实时监测小鼠在24小时内的进食和活动量。

研究发现

研究结果显示，SF小鼠出现了葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，具体表现为糖耐量受损、胰岛素敏感性降低及脑葡萄糖摄取和利用障碍。值得注意的是，在睡眠片段化的小鼠中，肠道产乙酸菌群发生了显著变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）和13C-Flux分析等技术，研究者发现下丘脑的乙酸水平增加，而乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）的表达显著下降。这种变化导致乙酸在线粒体中的氧化利用降低，使其在下丘脑积累。进一步的研究表明，提高乙酸水平可以改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，进而提高学习和记忆等认知功能，而降低乙酸水平则会加剧SF小鼠的代谢和认知异常。

ACSS1在星形胶质细胞中的重要性

ACSS1主要在星形胶质细胞中表达，其在SF状态下的表达下降，进而导致乙酸积聚，影响葡萄糖代谢和认知功能。针对ACSS1进行基因敲除的实验显示，SF状态下的基因敲除小鼠在葡萄糖代谢和认知功能方面表现优于同窝的野生型小鼠。

下丘脑PVN区域的作用

研究发现，SF小鼠的下丘脑室旁核（PVN）中的星形胶质细胞显著活化，并且PVN与海马之间存在功能联系。通过调控PVN区域的乙酸水平，可以有效改变SF小鼠的葡萄糖代谢和认知功能，显示了PVN乙酸水平在维持这些功能中的重要作用。

乙酸对星形胶质细胞的影响及治疗潜力

进一步研究发现，乙酸在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞中能促进葡萄糖摄取，并增强丙酮酸羧化酶的活性，改善糖酵解和TCA循环。为了探索乙酸治疗糖代谢异常的潜力，研究者对SF小鼠及其他糖尿病模型进行了为期两周的乙酸钠处理，发现乙酸能够改善这些模型小鼠的葡萄糖耐量与胰岛素敏感性。这些发现突显了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态之间的紧密联系。

结论

综上所述，研究表明PG电子通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶，改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能。此研究揭示了乙酸在睡眠紊乱期间维持代谢稳态和促进认知功能的新机制，具有重要的生物医疗意义。

感谢李涛教授团队与PG电子的合作，为研究提供了宝贵支持。

李涛教授简介：四川大学华西医院研究员，博导，国家“万人计划”青年拔尖人才，现任华西医院科技部副部长，主要研究线粒体与代谢医学。已有超过50篇SCI论文发表于高影响力的学术杂志上。