阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种全球广泛存在的不可逆神经退行性疾病，患者数量以千万计，且随着年龄的增长，其发病率不断上升。传统的干预措施多集中于早期去除或抑制β淀粉样蛋白（Aβ）与Tau蛋白，但在疾病中晚期，这些方式对已经大量死亡的神经元的挽救作用有限。近期，暨南大学的陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员合作，在《Advanced Science》（影响因子=175）上发表了题为《Brain-Wide Neuroregenerative Gene Therapy Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease》的研究，该研究报道了一种基于腺相关病毒（AAV）全脑递送的神经再生性基因疗法。该疗法能够直接将内源性星形胶质细胞转换为功能性神经元，并在阿尔茨海默病小鼠模型中重建损伤的神经回路，从而显著改善其认知表现。

研究背景

阿尔茨海默病的病理机制复杂，临床上普遍观察到患者大脑皮层与海马区的神经元显著丢失，伴随有Aβ斑块与神经炎症等病理特征。尽管近年来针对Aβ清除的早期干预策略有所进展，但对于已处于疾病中晚期，神经元大量死亡的患者，效果仍然有限。因此，如何“补充”已丧失的神经元并重建完整的神经回路，已成为阿尔茨海默病治疗亟待解决的关键难题。在哺乳动物中，成体大脑的内源性神经再生能力非常有限，而数量庞大的星形胶质细胞理论上具备向神经元分化的潜力。近年来，科研人员逐渐探索通过转录因子诱导的“星形胶质细胞-神经元”直接重编程，以期在病灶原位生成新的神经元，替代损伤的神经回路。本研究正是基于这一理念，采用能有效穿越血脑屏障（BBB）的AAV载体，对全脑范围内的星形胶质细胞进行目的基因导入，并在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到显著的神经元再生及认知恢复。

研究亮点

在星形胶质细胞中特异性表达转录因子NeuroD1后，研究人员观察到大量星形胶质细胞逐渐失去胶质标志物（GFAP、S100β），并获得成熟神经元标志物（NeuN），其细胞形态与电生理特征明显与正常神经元相似。此外，利用先进的全脑荧光显微层析（fMOST）成像技术，研究团队定量分析了转化后生成的神经元数量：大脑皮层约366万个，海马会约149万个，绝大多数新生神经元成功整合到局部神经环路中。通过嗅觉习惯化测试、Y迷宫、情景恐惧记忆和Morris水迷宫等多种行为学实验，研究证实在阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中，大范围的星形胶质细胞向神经元的转分化显著改善了学习记忆障碍。

主要研究结果

1. 脑部广泛的神经再生

研究团队利用改造后的AAV-PHPeb载体，能够有效穿透小鼠血脑屏障（BBB），直接将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在阿尔茨海默病小鼠模型中，该基因疗法成功再生了约50万个新神经元，这些新神经元在大脑皮层和海马区域中广泛分布。

2. 新神经元的功能整合

转化的神经元能够整合进现有的神经网络，并改善阿尔茨海默病小鼠的各项认知表现。电生理学实验显示，这些新神经元能够形成突触连接，展现出自发的兴奋性和抑制性突触后电流，表明它们成功融入了神经网络。

3. 多个脑区均发生重编程，但程度存在区域差异

研究发现，不同脑区的星形胶质细胞在NeuroD1介导的转化过程中表现出异质性。在大脑皮层和海马区域，星形胶质细胞高效转化为神经元，而在嗅球、丘脑和脑干等区域的转化效率较低。转化的神经元展示了区域特异性的分子特征。

4. 认知功能的显著改善

在多项行为测试中，接受基因疗法的阿尔茨海默病小鼠表现出显著的认知功能改善，包括Y迷宫测试、气味习惯化测试、情境恐惧条件化测试与Morris水迷宫测试。

5. 转化神经元的必要性

通过化学遗传学方法特异性抑制转化神经元的活动，发现此举会消除阿尔茨海默病小鼠的记忆改善效果，表明新转化的神经元在认知恢复中发挥了关键作用。

研究结论

本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了“脑全域式”基因递送所实现的星形胶质细胞向神经元转分化策略。研究人员通过NeuroD1关键转录因子的稳定表达，在阿尔茨海默病小鼠的海马和大脑皮层再生了大量成熟且功能完备的神经元，这些新生神经元在行为学测试中表现出改善记忆和学习的能力。此外，后续的化学遗传学抑制结果进一步证明，这些新生成的神经元在提升阿尔茨海默病小鼠的认知功能中发挥了至关重要的直接作用。

展望与意义

派真有幸为本研究部分实验提供了AAV载体定制与包装服务。所用病毒载体与注射方式均已详细记录，其中包括AAV9 GFAP::NeuroD1-P2A-GFP等。未来，进一步的研究将继续探讨基因疗法在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中的应用潜力，期望为相关疾病的治疗带来新的可能性。

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